Жирная еда вызывает мутации в клетках печени

Новое исследование Массачусетского технологического институтав в США раскрывает молекулярный механизм, связывающий богатую жирами диету с повышенным риском развития рака печени. Ученые обнаружили, что под воздействием такого питания клетки печени гепатоциты возвращаются в незрелое, стволоподобное состояние, что помогает им выживать в условиях метаболического стресса, но одновременно делает их более уязвимыми для злокачественного перерождения.

Исследователи наблюдали за мышами, которых длительно кормили жирной пищей. С помощью секвенирования РНК отдельных клеток они отследили, как меняется активность генов по мере прогрессирования болезни: от воспаления и ожирения печени (стеатоза) до развития опухолей.

Ключевые изменения:

• Активация «проживных» генов. Клетки включали гены, повышающие их устойчивость к гибели и стимулирующие деление.
• Подавление «функциональных» генов. Одновременно снижалась активность генов, отвечающих за нормальную работу печени — производство метаболических ферментов и секреторных белков.

«Это компромисс: клетка жертвует своими специализированными функциями ради выживания в стрессовых условиях», — поясняет автор исследования Константин Тзуанас.

В таком незрелом состоянии клетки уже частично подготовлены к злокачественному перерождению. Им не нужно полностью перестраивать свою генетическую программу — достаточно одной-двух мутаций, чтобы запустить неконтролируемый рост. Практически у всех мышей на жирной диете в итоге развился рак печени.

Ученые проанализировали образцы тканей пациентов с заболеваниями печени и обнаружили ту же закономерность: снижение активности функциональных генов и рост экспрессии «незрелых» генов. Более того, по этому паттерну можно было предсказать выживаемость пациентов: чем сильнее были выражены эти изменения, тем хуже прогноз.

Исследователи выявили несколько ключевых регуляторов этого процесса — факторов транскрипции, которые можно рассматривать как мишени для лекарств:

• Рецептор тиреоидного гормона — препарат, нацеленный на него, уже одобрен для лечения тяжелой формы стеатоза (MASH-фиброза).

• Фермент HMGCS2 — его активатор сейчас проходит клинические испытания.

• Фактор транскрипции SOX4 (обычно активный только при эмбриональном развитии) — новая потенциальная мишень.

Ученые планируют выяснить, можно ли обратить эти изменения с помощью перехода на здоровую диету или препаратов для снижения веса (например, агонистов GLP-1). Также они изучат, могут ли идентифицированные молекулярные мишени стать основой для превентивной терапии у пациентов с высоким риском.

«Теперь у нас есть новые молекулярные мишени и лучшее понимание биологических процессов, что открывает пути для улучшения прогноза у пациентов», — говорит профессор Алекс Шалек, один из руководителей исследования.