Открыт новый белок нейритин. Как это повлияет на терапию аутоиммунных заболеваний?

Исследование было опубликовано в Cell 11 марта.

Мы поговорили с ревматологом Дарьей Кусевич.

Дарья Кусевич

ревматолог, руководитель направления «Ревматология» Клиники доктора Аникиной и младший научный сотрудник лаборатории остеоартрита ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, автор блога в Instagram @kusevich_md

Как это открытие повлияет на лечение людей, когда смогут делать препараты на основе нейритина и действительно ли этот белок может повлиять на терапию аутоиммунных заболеваний уже сейчас?

Далее мы публикуем прямую речь эксперта.

О чем это исследование?

Исследование проводилось на мышиной модели, и только эксперимент с IgE-зависимым механизмом аллергии был проведен на человеческих клетках. Напомню, что мыши значительно отличаются от человека.

Это далеко не первое исследование на мышиной модели механизма действия и участия в различных процессах нейритина.

Нейритин — один из нейротрофических факторов, который возникает благодаря активности клеток нервной системы и нейротрофинов и способствует росту и ветвлению нейритов. Нейрит — это длинный цилиндрический отросток нервной клетки, он же аксон.

Нейритин участвует в пластичности и восстановлении нейронов — клеток нервной ткани. Он также участвует в других биологических процессах, таких как рост новых сосудов (ангиогенез), развитие опухолевого процесса (онкогенез) и иммуномодуляции. Однако до сих пор основные механизмы действия нейритина полностью не изучены.

Большинство более ранних исследований включали изучение роли нейритина при спинальной мышечной атрофии и болезни Альцгеймера [1]. Относительно новыми являются сообщения о влиянии нейритина на процессы онкогенеза и защиты от повреждения нервных волокон при сахарном диабете второго типа [2].

Кроме того, Barbi и др. обнаружили, что нейритин может поддерживать и стимулировать функцию регуляторных Т-лимфоцитов (Treg) при аутоиммунных и онкологических заболеваниях. 

Регуляторные Т-лимфоциты (Treg) — центральные регуляторы иммунного ответа. Основная их функция - контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через упорядочивание функции Т-эффекторных клеток (Т-хелперов и Т-киллеров).

Тreg запускают и регулируют процессы аллергии, аутоиммунного воспаления и роста онкологических клеток. Возможная роль нейритина в этих процессах изучается экспериментальным путем.

Гипотеза исследования строится на том, что нейритин может подавлять иммунный ответ и блокировать рост опухолевых клеток, развитие аллергии, снижать уровень антител при аутоиммунных заболеваниях.

В исследовании, опубликованном Cell [3], на моделях клеток мышей, обедненных нейритином, резко возрастал уровень IgE и гистамина. При введении нейритина уже в В-клетках человека с повышением его концентрации дозозависимо снижался уровень IgE-секретирующих В-клеток. Эти результаты говорят о возможной роли нейритина в предупреждении IgE-зависимых аллергических реакций и анафилактического шока.

В отсутствие клеток, вырабатывающих нейритин в мышиных клетках, отмечалось появление антител, характерных при аутоиммунных заболеваниях: антител к экстрагируемому ядерному антигену, антител к гистонам и антител к ДНК, антител к париетальным клеткам желудка. Требуются дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эти результаты на клетках человека.

Основным является описанное в Cell различие клеток вырабатывающих нейритин. Так, в одном случае вырабатывались аутоиммунные антитела, в другом повышалась концентрация IgE. Вероятно, есть различные фенотипы этих клеток, что также требует дальнейшего изучения.

Что можно сказать об исследовании?

Если говорить об аутоиммунных заболеваниях, Treg-клетки обратно регулируются PD-1. PD-1 предотвращает активацию Тreg, что снижает аутоиммунный ответ. На экспериментальной модели выброс нейритина опосредованно снижал уровень PD-1. Таким образом, возможно, будущая терапия нейритином будет более безопасной альтернативой для лечения аутоиммунных и онкозаболеваний, где ранее исследовался механизм блокирования анти-PD-1. Выводы по тем данным, которые есть сейчас на мышах, для человека делать преждевременно и они требуют дальнейших исследований.

Обнадеживает ли нас это открытие? Скорее нет, чем да. Если основная функция нейритина — контроль правильной работы нервной ткани и ее восстановление при повреждении, то, возможно, влияние на аутоиммунные и онкопроцессы является непрямым и будет недостаточным для терапии этих состояний.

В отношении IgE-ассоциированной аллергии с учетом опыта на клетках человека терапия нейритином может быть перспективной. 

Повлияет ли это «открытие нового белка» на терапию аутоиммунных заболеваний сейчас? Нет. Мы знаем множество молекул, но далеко не каждая из них становится мишенью для терапии.

Сколько нужно времени для исследования и начала применения такого препарата? Сейчас есть данные только на мышиных моделях — нам это в практике не понадобится еще лет 20, по моему скромному мнению.

Источники:

1. Choi Y, Lee K, Ryu J, et al. Neuritin attenuates cognitive function impairments in tg2576 mouse model of Alzheimer's disease. PLoS One. 2014;9(8):e104121. Published 2014 Aug 7. doi:10.1371/journal.pone.0104121
2. Barbi JJ, Vignali PDA, Yu H, Pan F, Pardoll D. Нейротрофический фактор нейритин поддерживает и способствует функции регуляторных Т-клеток при аутоиммунитете и раке. J Immunol. 2016; 196 : 58,12. [Google Scholar ]
3. Gonzalez-Figueroa et al., 2021, Cell 184, 1775–1789 April 1, 2021 ª 2021 Elsevier Inc.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.027