Ученые из Уппсальского университета открыли новый класс антибиотиков, обладающих мощной активностью против бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Две коротких молекулы в соединении блокируют работу бактериального фермента LpxH, играющего ключевую роль в процессе сборки клеточных стенок патогенов.
Белок LpxH используется грамотрицательными бактериями для синтеза липополисахарида (ЛПС), структурного компонента внешней мембраны клеточной стенки бактерий. ЛПС играет роль в структурной целостности мембраны и в поддержании защитного барьера против молекул, включая антибиотики.
«Белок LpxH в грамотрицательных бактериях — жизнеспособная цель для антибиотиков, и исследованный нами ряд химических соединений оказался перспективным для дальнейшего изучения», — отметил автор работы Дуглас Л. Хусеби.
Примерно 70% грамотрицательных бактерий, включая приоритетные грамотрицательные патогены из списка ВОЗ для разработки новых антибиотиков, используют фермент LpxH, добавляют биохимики. Во главе списка бактерий, против которых ученые разрабатывают лекарства, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii. Эти патогены становятся все более устойчивыми к наиболее эффективным классам антибиотиков широкого спектра действия, и ответственны за значительную часть внутрибольничных и нозокомиальных инфекций во всем мире. Со времен фторхинолонов в 1970-х годах на рынке не появилось ни одного нового класса антибиотиков грамотрицательного действия.
Еще до получения нового антибиотика исследователи выявили соединение JEDI-852, обладающее хорошим действием против фермента LpxH. Затем они объединили структурные особенности этого соединения с особенностями AZ1, известного на тот момент ингибитора LpxH, и создали новый препарат с улучшенным набором свойств.
Впоследствии они оптимизировали растворимость, метаболическую стабильность и связывание соединения с сывороточным белком. Испытания показали, что новый класс антибиотиков может успешно лечить инфекции кровотока у мышей. Полученный класс соединений — абсолютно новый, так как белок LpxH еще не использовался в качестве мишени для антибиотиков.
